כיום מקובל לחשוב שאוסף של גורמים הפועלים במשותף קובעים את הופעת התסמונת. מבחינה נוירוביולוגית התפתחותית ההשערה היא שהנזק נגרם בשבועות הראשונים להיריון ( עד לשבוע החמישי). נזק זה גורם כנראה לשינויים תפקודיים במוח. על פי פרית (2003) מדובר כנראה על מצב שהיא מכנה "צוואר בקבוק" . מצד אחד המוח מגיב בעוצמה חזקה ללא וויסות לגירויים חיצוניים (תהליכים bottom up מועצמים) ומצד אחר המוח לא מצליח להפעיל מנגנוני בקרה וויסות של התגובות (תהליכים Top Down מופחתים). מצב זה גורם להפרעה בהתפתחות המוח ובעיקר בתפקוד מערכות עצביות מסוימות הקשורות לביצוע תהליכים מנטליים גבוהים.
סיבות שונות צוינו בספרות המחקרית להופעת אוטיזם ביניהן: גנים פגומים, לקות של כרומוזומים, הפרעה בחילוף חומרים, נגיפים, שיבושים במערכת החיסונית, חוסר חמצן בגלל בעיות סב לידה (פרית, 1997). יש חוקרים הטוענים שמדובר במודל רב סיבתי שבו גורמים רבים עובדים ביחד להיווצרות סיכון מצטבר להתפתחות המוח. למשל: תגובות אוטואימוניות, גורמי לחץ סביבתי (עופרת, PCB, דיוקסין), חשיפת יתר לטלויזיה, למחשבים לטכנולוגיה סלולרית, בעיות ביולוגיות, בעיות גנטיות ועוד (למשל, גרינשפן ווידר, 1997).
